Rywalem "Pacmana" w ostatniej walce był eksmistrz świata trzech organizacji (WBO, IBF, WBA) w kategorii półśredniej Antonio Margarito. Pojedynek od pierwszej rundy był niewiarygodnie brutalny, toczył się w zawrotnym tempie. Margarito atakował często tułów rywala, zadał 2 straszliwe ciosy na wątrobę, po których Pacquiao aż przysiadł z bólu. Ale przetrzymał do gongu i potem sprawił Meksykaninowi wielkie lanie. Sędziowie nie mieli wątpliwości, punktowali 120:108, 118:110 i 119:109 dla Pacquiao.
Margarito zakończył walkę kompletnie obity, zapuchnięty, jego twarz przypominała polską drogę z wybojami. Lekarz i sędzia ringowy kilka razy sprawdzali, czy w ogóle widzi na lewe, kompletnie zapuchnięte oko (na prawe też prawie nie widział). Obaj byli bliscy przerwania rywalizacji, ale ulegli prośbom Meksykanina, żeby pozwolili mu dalej walczyć. - Żal mi go było w ostatnich rundach - przyznał po walce Pacquiao.
Meksykanin po pojedynku został odwieziony do szpitala, ale zwycięzca był pełen uznania dla niego. "To była najtrudniejsza walka w mojej karierze" - stwierdził "Pacman".
